由于國內(nèi)外醫(yī)療器械行業(yè)的發(fā)展，2007年發(fā)布實施的《體外診斷試劑注冊管理辦法（試行）》（以下簡稱原《辦法》）在執(zhí)行過程存在不足之處，國家食品藥品監(jiān)督管理總局（下稱國家局）于2014年10月1日正式將原《辦法》升級更新為《體外診斷試劑注冊管理辦法》（以下簡稱新《辦法》）。新《辦法》共分12章90條，明確了體外診斷試劑的定義、注冊和備案的含義、申請人/備案人的基本條件、產(chǎn)品技術(shù)要求和注冊檢驗、臨床評價、產(chǎn)品注冊、注冊變更、延續(xù)注冊、產(chǎn)品備案、監(jiān)督管理、法律責任等事項。作為我國未來若干年體外診斷試劑注冊管理的主要依據(jù)，其必然對我國體外診斷試劑整個行業(yè)的發(fā)展產(chǎn)生深遠影響。本文從法規(guī)修訂的角度對注冊管理辦法中幾個主要變化內(nèi)容做探討，希望有助于醫(yī)療器械企業(yè)、行業(yè)從業(yè)人員對法規(guī)的正確理解并加強自律。

1  體外診斷試劑風險分類以及差異化分級管理

新《辦法》規(guī)定了體外診斷試劑的定義，所有按醫(yī)療器械管理的體外診斷試劑根據(jù)其風險大小分為3類，可依據(jù)《體外診斷分類子目錄》對產(chǎn)品類別進行判定。國家局根據(jù)以往的管理經(jīng)驗，對目錄進行相應(yīng)的調(diào)整，這過程存在高類別調(diào)整為低類別以及低類別調(diào)整為高類別2種情況。對于類別不明確的產(chǎn)品，可以直接按三類進行申報或者進行分類界定判定類別后再申報。依據(jù)產(chǎn)品目錄進行類別判定降低了類別界定的難度，避免了許多重復工作，這既有助于企業(yè)合理高效進行注冊工作整體規(guī)劃，降低因產(chǎn)品類別不清晰而延緩注冊工作進度甚至退審的風險，也有利于各級監(jiān)管部門市場監(jiān)督和管理更加具有針對性和有效性，有助于整個產(chǎn)業(yè)良性發(fā)展。差異化分級管理呈現(xiàn)一松一緊兩極化趨勢，對于風險級別較大的二、三類，采取注冊制度，其中境內(nèi)三類以及進口二、三類產(chǎn)品，仍舊屬國家局直接管理和審批；境內(nèi)二類由企業(yè)所在省級食藥監(jiān)管機構(gòu)負責審批。根據(jù)《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（以下簡稱新《條例》）對風險判定及其應(yīng)對管理級別，對于高（中）風險產(chǎn)品，國家（省）局作為醫(yī)療器械進入市場前的把關(guān)機構(gòu)，必須發(fā)揮市場裁判員的角色，以此保障進入市場的體外診斷試劑的*性、有效性和穩(wěn)定性；特別是新時代醫(yī)患關(guān)系矛盾頻發(fā)背景下，這既是對醫(yī)療器械企業(yè)的一種保護，也是對患者、醫(yī)務(wù)人員生命和健康的尊重。而一類產(chǎn)品則采取備案制度，備案相比注冊，手續(xù)簡化，現(xiàn)場辦理。境內(nèi)一類由設(shè)區(qū)的市級食品藥品監(jiān)督管理部門管理，進口一類則依然由國家局辦理，備案采取現(xiàn)場直接辦理，若符合要求，當場給予備案憑證。備案制度是根據(jù)行業(yè)發(fā)展的實際狀況出發(fā)而推出，一類體外診斷試劑因相對風險較低，通過常規(guī)管理就可保障其*、有效。備案制度強調(diào)了企業(yè)遵守法規(guī)的自主性、自律性和使命感，但并不意味著門檻的降低，一類體外診斷試劑的備案主要是通過備案存檔信息收集，并開展后續(xù)監(jiān)督檢查。從監(jiān)管角度，新《條例》也規(guī)定食品藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)該對體外診斷試劑的備案、生產(chǎn)經(jīng)營、使用活動加強監(jiān)督檢查。因此，一類由過去的注冊審批改為直接備案，從要求上來講，無論是對企業(yè)的要求，還是對監(jiān)管部門的要求，都沒有降低。

二、三類審批以及一類備案各級食品藥品監(jiān)督管理機構(gòu)需執(zhí)行相應(yīng)的審批操作規(guī)范和備案辦法。

2  關(guān)于產(chǎn)品技術(shù)要求以及注冊檢驗前置

新《辦法》中采用“產(chǎn)品技術(shù)要求”替代原《辦法》中的“產(chǎn)品標準”。產(chǎn)品技術(shù)要求的內(nèi)容針對性更強，主體為產(chǎn)品的性能指標和相應(yīng)的試驗方法，刪除了檢驗規(guī)則、產(chǎn)品標簽和說明書要求等內(nèi)容，并制定了相應(yīng)的產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導原則，且明確了第三類體外診斷試劑的產(chǎn)品技術(shù)要求中應(yīng)當以附錄形式明確主要原材料、生產(chǎn)工藝及半成品要求?？紤]到體外診斷試劑產(chǎn)品種類繁多，預期用途及方法學各異，即使是同類產(chǎn)品，不同的生產(chǎn)企業(yè)在原料的選擇及制備、生產(chǎn)工藝及半成品檢定方面也可能存在較大差異，國家局審評中心對第三類體外診斷試劑技術(shù)要求附錄的編寫內(nèi)容做出了規(guī)定，提出規(guī)范化要求，有利于加快試劑的審評審批。根據(jù)新《辦法》，醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求的性能指標和實驗方法會對外公布，只要注冊上市試劑，企業(yè)、監(jiān)管機構(gòu)、公眾可通過相應(yīng)的數(shù)據(jù)庫進行查詢，極大程度避免企業(yè)閉門造車，提高行業(yè)產(chǎn)品質(zhì)量平均水平。在注冊檢驗過程中，也明確了國家標準品、參考品的優(yōu)先使用權(quán)和必要性。

新《辦法》明確規(guī)定了注冊檢驗合格后方可進行臨床試驗。產(chǎn)品上市前，需對*性和有效性進行相應(yīng)的評估。從注冊管理的*目的而言，注冊檢驗前置于臨床試驗更加符合邏輯；從體外診斷試劑的定義以及管理范疇而言，體外診斷試劑是按醫(yī)療器械管理，根據(jù)《醫(yī)療器械注冊管理辦法》和新《條例》，體外診斷試劑注冊流程變更，由先臨床后注冊檢驗變更為先注冊檢驗后臨床，與儀器類醫(yī)療器械注冊流程保持一致，體現(xiàn)法規(guī)的同一性和協(xié)調(diào)性。從體外診斷試劑適用儀器而言，許多先進技術(shù)體外診斷試劑是需要配合體外診斷設(shè)備而使用，根據(jù)法規(guī)，產(chǎn)品上市前都需獲得醫(yī)療器械注冊證書，組合使用新的體外診斷試劑和體外診斷設(shè)備做完注冊檢驗后，可系統(tǒng)的進行臨床評價，發(fā)揮資源協(xié)同效應(yīng)，也有助于審評人員綜合、全面評價體外診斷系統(tǒng)的*性和有效性，特別是封閉式的體外診斷系統(tǒng)，比單一臨床評價體外診斷試劑或者體外診斷試劑更加科學、合理。從醫(yī)療器械企業(yè)經(jīng)營的角度而言，投入市場的封閉式體外診斷系統(tǒng)因具有排他性，極大地增強產(chǎn)品的競爭力和客戶依存度。從國外行業(yè)發(fā)展的歷史經(jīng)驗來看，國際體外診斷試劑巨頭基本都是儀器與試劑共同發(fā)展的模式，占據(jù)著體外診斷行業(yè)的高端地位。體外診斷試劑的注冊檢驗前置，結(jié)合創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審批程序，有助于國內(nèi)企業(yè)加快研發(fā)注冊創(chuàng)新性體外診斷系統(tǒng)，提升行業(yè)競爭力，形成自身優(yōu)勢。

3  關(guān)于臨床評價的概念和實施

依據(jù)新《條例》，體外診斷試劑的臨床性能驗證由單純的臨床試驗擴展為臨床評價，包括臨床文獻、臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)和臨床試驗等信息。體外診斷性能驗證包括分析性能驗證和臨床性能驗證，隨著體外診斷試劑行業(yè)的發(fā)展，臨床試驗相關(guān)數(shù)據(jù)以及審評機構(gòu)經(jīng)驗的積累，對于作用原理明確、設(shè)計定型、生產(chǎn)工藝成熟、已上市的同品種體外診斷試劑臨床應(yīng)用多年且無嚴重不良事件記錄，不改變常規(guī)用途，且申請人能夠提供與已上市產(chǎn)品等效性評價數(shù)據(jù)的、或者通過對涵蓋預期用途及干擾因素的臨床樣本的評價能夠證明該體外診斷試劑*、有效的產(chǎn)品，通過非臨床試驗的臨床評價方式來對產(chǎn)品的臨床應(yīng)用*性及有效性進行有效評估，充分利用經(jīng)驗數(shù)據(jù)，在不降低標準和要求的前提下，有助于節(jié)約醫(yī)院、企業(yè)、審評機構(gòu)三方資源，更好的優(yōu)化資源配置。對于需進行臨床試驗的產(chǎn)品，法規(guī)要求臨床試驗必須在取得資質(zhì)的臨床試驗機構(gòu)開展，這種要求凸顯了審評機構(gòu)評估產(chǎn)品臨床應(yīng)用的*性和有效性更為嚴格，嚴謹，規(guī)范。此外新《辦法》還規(guī)定開展體外診斷試劑臨床的備案要求，應(yīng)當向申請人所在地省級食品藥品監(jiān)管部門備案。

4  關(guān)于體系核查后置

新《辦法》中提出境內(nèi)申請人注冊申請前不需要申請體系核查，而是在技術(shù)審評過程中，由食品藥品監(jiān)督管理部門組織對申請人進行與產(chǎn)品研制、生產(chǎn)有關(guān)的質(zhì)量管理體系核查。體系核查啟動由注冊申請人變動為食品藥品監(jiān)督管理部門，二、三類產(chǎn)品的核查，由國家局技術(shù)審評機構(gòu)通知相應(yīng)的省局開展體系核查，必要時參與核查，且須在30個工作日內(nèi)完成。這有助于技術(shù)審評人員對產(chǎn)品的理解和整體把握，從企業(yè)而言，有利于發(fā)揮質(zhì)量管理體系在企業(yè)經(jīng)營過程中的樞紐作用，落到實處，而不僅僅是一道擺設(shè)，從而使產(chǎn)品的立項、研發(fā)、生產(chǎn)均在有效合理規(guī)范化質(zhì)量管理體系下運行，持續(xù)符合法定要求，保障產(chǎn)品的*性和有效性。

5  審評過程資料補充時間延長為1年

新《辦法》中提出，技術(shù)審評過程中需要申請人補正資料的，申請人應(yīng)當在1年內(nèi)按照補正通知的要求一次提供補充資料，即資料補充時間由60個工作日延長為1年，且僅有一次補充機會。如果注冊申請人未能在規(guī)定的時限內(nèi)按照要求補充資料或者補充資料仍不符合要求的，則予以退審。補充資料時間的延長，提高了企業(yè)產(chǎn)品注冊的時間成本和經(jīng)濟成本，會極大延緩注冊拿證的時間。同時迫使企業(yè)提高注冊申報資料的質(zhì)量，同時倒逼企業(yè)優(yōu)化篩選注冊產(chǎn)品品種以及科學、合理制定注冊工作計劃，同時也會促使產(chǎn)品注冊經(jīng)驗不豐富的中小型企業(yè)尋求專業(yè)醫(yī)療器械咨詢公司進行業(yè)務(wù)注冊業(yè)務(wù)合作。

6  關(guān)于延續(xù)注冊與變更

新《辦法》中“延續(xù)注冊”代替了之前的“重新注冊”，更加準確地反映出產(chǎn)品的延續(xù)性。同時延續(xù)注冊申請必須在注冊證有效期屆滿前6個月前提交，而不是有效期屆滿前6個月內(nèi)，逾期不予延續(xù)。延續(xù)注冊不涉及到產(chǎn)品變化，若有變化，則按變更注冊辦理。如果不符合延續(xù)和變更的要求，則一律按新產(chǎn)品*注冊。食品藥品監(jiān)管部門接到延續(xù)注冊申請應(yīng)當在注冊證有效期屆滿前做出決定，逾期未作決定的，則視為準予延續(xù)，此條款確保了產(chǎn)品上市的連續(xù)性和一致性。變更注冊則包括登記事項變更和許可事項變更，相比原《辦法》，境內(nèi)生產(chǎn)地址變更由原來的許可事項變更改為登記事項變更。